故事始于一场冰冷的阴谋。 40岁的姜家齐，是森安药业的药物警戒部总监，一个穿着起毛边西装、银行卡里只剩两万块、每天挤地铁的中年男人。 他在公司里，被野心勃勃的CEO顾辰视为眼中钉，处处打压；回到家里，还要面对妻子吴怡君早已冰冷的背影和悄无声息的背叛。
他的生活，就像重庆冬天化不开的浓雾，压抑得让人喘不过气。她简历上“最擅长的技能是跑”，这不仅是打三份工练出来的，从小为躲避家暴父亲而养成的生存本能。 她背负着父亲留下的巨额债务，独自照顾瘫痪在床的奶奶，被债主陈任用暴力控制和纠缠。 当顾辰递来5万块钱，要求她接近并监视姜家齐，搜集黑料把他赶出公司时，周遇安接下了这份“脏活”。
于是，两个被生活逼到墙角的人，因为一包被栽赃的20万元购物卡产生了交集。 周遇安按照顾辰的指示，偷走了姜家齐抽屉里的卡，却又在发现姜家齐并非贪腐之徒，而是和自己一样被命运践踏的普通人后，冒着风险把卡偷了回来。 他们的开始，充满了算计和误会。
姜家齐起初对这个沉默寡言、行为古怪的女孩充满戒备，但他也看到了别人看不到的细节：寒冬里她没穿袜子的脚踝，超市里她偷偷用创可贴贴住伤口的手。 他没有揭穿，只是在她离开后，默默将她用过的药品放进自己的购物车。
周遇安为了扰乱局面，突然吻了姜家齐。 没有浪漫，只有真实到刺骨的窘迫。 之后，他们成了“饭搭子”。 在路边摊，在小餐馆，两个在各自世界里孤独跋涉的人，开始坐下来，分享食物，也短暂地卸下伪装。 姜家齐在周遇安身上，看到了自己早已丢失的、面对生活绝不低头的倔强；而周遇安则在姜家齐这里，感受到了久违的、不带任何目的的善意。
没有甜腻的吻戏，没有深情的拥抱，连一句“我喜欢你”都没有。 他们之间的连接，是靠隔着一堵墙递来的一杯热水，是在雪夜里默默为对方披上外套，是发现对方胃痛后悄悄买来放在桌上的药。
当周遇安轻声对姜家齐说“你和我，都知道对方有多疼吧”时，姜家齐脸上从震惊到释然的眼神变化，被观众称为全剧最催泪的片段之一。两个灵魂在寂静中彼此叩响，发出的共鸣，比任何山盟海誓都更有力量。
他的妻子吴怡君，因为无法忍受婚姻中日复一日的冷漠和无话可说，投入了顾辰的怀抱。 而顾辰接近吴怡君，动机极其卑劣：并非出于爱情，仅仅因为她是“已婚女人”，好控制、不会乱说，同时还能借此打击报复姜家齐，是一石三鸟的算计。 吴怡君一度以为姜家齐不知情，直到周遇安告诉她，姜家齐其实早就知晓一切。
一直纠缠她的债主陈任，将电话打到公司诋毁她，并说出了周遇安当年失手杀死他父亲的秘密。 周遇安在监听中听到这一切，恐惧姜家齐会因此厌恶她。 但姜家齐的反应，再次定义了什么叫作“三观正”。 他仅仅愣了一秒，便坚定地对陈任说：“换做是我，我也会那么做的，如果有人伤害我的家人，我也会那么做的！ ”这句话，让一直活在愧疚和暴力阴影下的周遇安彻底泪崩，她终于得到了前所未有的理解和捍卫。
当顾辰发现周遇安“反水”，并意识到姜家齐可能竞选副总威胁到自己时，他竟想出了更下作的手段：指使周遇安去勾引姜家齐，制造绯闻搞臭他。 她对姜家齐说：“因为你讨厌他，所以我也讨厌。 ”这种毫无保留的、直白的信任与维护，成为了对抗黑暗的最暖光芒。 最终，看清顾辰真面目的吴怡君，和决心反抗的周遇安，两个曾经立场不同的女人，联手收集证据，举报了顾辰的职务犯罪行为。
冬天终将过去。 周遇安的奶奶在养老院安详离世，她也还清了所有债务。 她没有选择开始一段浪漫关系，而是辞去工作，离开这座承载太多痛苦的城市，甚至去养老院工作，以另一种方式延续对奶奶的怀念。 姜家齐在洗清冤屈、看清婚姻真相后，也选择了离婚，并辞去了让他压抑的公司职位，决定在中年鼓起勇气，重新创业。
故事的结尾股票入门网，是多年后的重逢。 没有狗血的偶遇，没有激动的相拥。 周遇安对姜家齐说：“我请你吃饭吧。 ” 或是如另一个版本描述的，周遇安让姜家齐请吃饭，两人相视一笑。 一顿普通的饭，一个平静的笑容。 他们之间，从未开始，也无需结束。那个利用感情、不择手段的顾辰，则在法律的审判下入狱，为他的急功近利和毫无底线付出了代价。
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